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MHH-Wissenschaftler untersucht, wie entzündungsfördernde Zytokine in den Stoffwechsel der Muskeln eingreifen und sie aktiv umgestalten.

Privatdozent Dr. Arnab Nayak untersucht die Auswirkung von entzündungsfördernden Botenstoffen auf den Muskelabbau bei Krebs. 

Krebspatientinnen und -patienten verlieren häufig übermäßig stark an Gewicht. Das betrifft bis zu 80 Prozent der Erkrankten und ist hauptsächlich auf die Abnahme von Muskelmasse und Fettgewebe zurückzuführen. Ausgelöst wird diese durch Krebs induzierte Kachexie (CIC) von Krebszytokinen, also entzündungsfördernden Botenstoffen, welche die Tumorzellen selbst aussenden. Nicht selten ist zudem der Herzmuskel betroffen, was die Patientinnen und Patienten zusätzlich schwächt. Je nach Krebsart ist CIC für 20 bis 50 Prozent aller krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Eine heilende Therapie gibt es nicht. Um einen wirksamen Behandlungsansatz zu finden, hat sich ein Forschungsteam um Privatdozent (PD) Dr. Arnab Nayak, Wissenschaftler am Institut für Molekular- und Zellphysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), mit den bislang unbekannten molekularen Mechanismen beschäftigt, die mit CIC in Verbindung stehen. Mit seiner Arbeitsgruppe „Chromatin and SUMO Physiology“ hat der Molekularbiologe gezeigt, dass die Krebszytokine direkt in den Stoffwechsel der Muskelzellen eingreifen und diese aktiv umgestalten. Außerdem sorgen sie dafür, dass der Muskel weniger Kalzium freisetzen kann, was die Muskelkontraktion beeinträchtigt, also das aktive Zusammenziehen des Muskels. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle“ veröffentlicht worden.

Verlust der Kontraktionsfähigkeit

Die Forschenden untersuchten in Zellkultur die Auswirkung einer CIC auf die Skelett- und Herzmuskelzellen von Mäusen und Ratten. Dabei testeten sie die kontraktilen Eigenschaften der Muskelzellen nach elektrischer Stimulation und maßen die Kalzium-Freisetzung innerhalb der Muskelzellen. Außerdem überwachten sie in einem hochauflösenden Mikroskop, wie sich die CIC auf die Organisation der Sarkomere auswirkt, die kleinsten Funktionseinheiten des Muskels. Des Weiteren analysierten sie die Signalübertragungen in den Zellen, die regulieren, welche muskelspezifischen Gene an- oder abgeschaltet werden. „Wir beobachteten einen drastischen Verlust der Kontraktion der quergestreiften Muskelzellen bei CIC, der in erster Linie auf akut desorganisierte Sarkomerstrukturen und einen beeinträchtigten Kalziumtransportprozess zurückzuführen war“, stellt PD Dr. Nayak fest.

Die proinflammatorischen Zytokine vermindern aber nicht nur die Fähigkeit des Muskels zur Kontraktion. Sie zerstören auch die Muskelzellen selbst. So aktivieren sie einerseits ein Enzym, das Muskelproteine für den Abbau markiert. Das System soll eigentlich fehlerhafte Proteine aus der Zelle entfernen. In diesem Fall sorgt das Abbausystem jedoch dafür, dass funktionierende Muskelproteine zerstört werden. Zudem beeinflussen die Zytokine einen zentralen Signalweg innerhalb der Muskelzellen, der ihr Wachstum, ihre Teilung, den Stoffwechsel und das Überleben reguliert.

SUMO-Signalweg als Therapieansatz

Aktuelle Therapien konzentrieren sich eher auf die Linderung der Symptome. So wird mit Nahrungsergänzungsmitteln wie mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäure in Kombination mit Vitamin D3 sowie über Ausdauer- und Kraftübungen versucht, den Muskelschwund zu stoppen. Auch Herzmedikamente wie ACE-Hemmer oder Beta-Blocker sollen helfen, den Muskelabbau zumindest zu reduzieren. PD Dr. Nayak setzt auf molekularbiologische Methoden, genauer gesagt, den sogenannten SUMO-Signalweg. Bei diesem Mechanismus wird das Protein SUMO (small ubiqutin-like modifier) an andere Proteine gebunden, um deren Funktion zu verändern. Der SUMO-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim Muskelabbau. Die SUMO-spezifischen Enzyme SENP3 und SENP7 regulieren epigenetische Prozesse in den muskelspezifischen Genen. Diese steuern die Genaktivität, ohne die DNA selbst zu verändern.

Bei Kachexie werden die Enzyme abgebaut und infolgedessen ihre muskelspezifischen Zielgene herunterreguliert. So können sich die Sarkomere, die kleinsten Funktionseinheiten des Muskels, nicht mehr wie vorgesehen bilden, und die Muskeln verlieren ihre Fähigkeit zur Kraftentwicklung. „Wir haben in unserer Untersuchung SENP3 und SENP7 hochreguliert und einen Rückgang des Muskelabbaus beobachtet“, sagt der Molekularbiologe. Ob dieser Ansatz über die Zellkultur hinaus funktioniert, muss jedoch noch weiter untersucht werden. PD Dr. Nayak und sein Team wollen die muskelrettende Wirkung daher als nächstes im Mausmodell überprüfen.

Text: Kirsten Pötzke

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Die Originalarbeit „Calcium Handling Machinery and Sarcomere Assembly are Impaired Through Multipronged Mechanisms in Cancer Cytokine-Induced Cachexia“ finden Sie hier.

Link zum MHH Info 01.2025 Wie Chemotherapeutikum Sorafenib Muskelschwund verursacht

Forschungsteam klärt molekulare Grundlagen für Kachexie auf. Chemotherapie bekämpft den Krebs, kann jedoch auch die Muskeln schädigen. 

Forscht an Muskelschwund durch Chemotherapie: Privatdozent (PD) Dr. Arnab Nayak. Bild Copyright: Karin Kaiser / MHH

Wenn Krebserkrankungen behandelt werden, kommen häufig Chemotherapeutika zum Einsatz. Sie bekämpfen das Tumorwachstum, haben aber auch eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen. Eine davon ist schwerer Muskelschwund, die sogenannte Chemotherapie-induzierte Kachexie. Die chronische Erkrankung verursacht unkontrollierbaren Abbau von Fett- und Muskelgewebe sowie Gewichtsverlust. Um die Behandlungsstrategien zu verbessern, müssen allerdings zunächst die molekularen Grundlagen verstanden sein. Hier setzt Privatdozent (PD) Dr. Arnab Nayak an, Wissenschaftler am Institut für Molekular- und Zellphysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Mit seiner Arbeitsgruppe „Chromatin and SUMO Physiology“ hat der Molekularbiologe gezeigt, dass das Chemotherapeutikum Sorafenib die Skelettmuskelzellen aktiv umgestaltet und so eine Kachexie auslöst. Die Arbeit ist in der Fachzeitschrift „iScience“ veröffentlicht.

Ausbildung und Funktion der Skelettmuskelfasern gestört

Sorafenib wird unter anderem beim Leberzellkarzinom (HCC) und beim Nierenzellkarzinom (RCC) eingesetzt. Das Chemotherapeutikum gehört zu den sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitoren, welche für die Tumorentwicklung wichtige chemische Botenstoffe angreifen. Sorafenib richtet sich zum einen gegen mehrere am Zellwachstum beteiligte Enzyme, zum anderen gegen die vom Tumor selbst ausgelöste Bildung neuer Blutgefäße, mit der Tumoren ihre Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen sicherstellen. Gleichzeitig greift Sorafenib in die epigenetische Regulation in muskelspezifischen Genen ein. Epigenetik beschreibt Mechanismen, die nicht die Gene selbst, sondern ihre Aktivität beeinflussen. So steuern epigenetische Prozesse, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden und haben damit auch Einfluss darauf, ob und wann eine Krankheit ausbricht oder eben nicht. Durch epigenetische Mechanismen reagieren Zellen unter anderem auf Umwelteinflüsse.

Im Fall von Sorafenib haben die Forschenden einen ungewöhnlichen molekularen Mechanismus in der Transkription aufgedeckt, also beim Ablesen der für die Muskelfasern betreffenden DNA-Abschnitte und ihre Übertragung in den dazugehörigen Bauplan. Das führt zu einer gestörten Ausbildung der Skelettmuskelfasern. Außerdem verändert Sorafenib die Mitochondrien in den Muskeln, so dass diese Kraftwerke der Muskelzellen nicht mehr genügend Energie für die Muskelarbeit liefern können.

Grundlage für therapeutische Feinabstimmung

Die Forschenden untersuchten auch die zur gleichen Chemotherapeutika-Klasse zählenden Medikamente Nilotinib und Imatinib. Nilotinib wird insbesondere bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) eingesetzt, Imatinib etwa zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). „Interessanterweise zeigten diese beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren keinen ähnlichen Einfluss auf die Funktion der Muskelzellen“, sagt PD Dr. Nayak. Die kritische Bewertung krebstypspezifischer Chemotherapeutika hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Muskelphysiologie ist nach Ansicht des Zellbiologen der Schlüssel zur Entwicklung besserer Therapien. „Die detaillierten Erkenntnisse aus unserer Studie bilden den Hintergrund und den Rahmen für ähnliche zukünftige Untersuchungen zur Feinabstimmung der chemotherapeutischen Behandlung. Die richtige Auswahl von Medikamenten mit minimalen Nebenwirkungen oder potenziell schädlichen Auswirkungen, denen entgegengewirkt werden kann, sei nur mit dem Wissen über die zugrundeliegenden betroffenen Signalwege möglich. Daher seien die Auswirkungen dieser Erkenntnisse für die Entwicklung ausgewogener Kombinationstherapien für betroffene Personen zur Verbesserung der Behandlung von unmittelbarer Bedeutung. Dennoch sei Sorafenib derzeit eines der besten Therapeutika zur Behandlung von HCC und RCC. „Unsere Ergebnisse haben jedoch das Potenzial, neue Therapieschemata zu entwickeln, um die Chemotherapie-induzierte Kachexie zu minimieren“, sagt PD Dr. Nayak.

Die Originalarbeit „Sorafenib induces cachexia by impeding transcriptional signaling of the SET1/MLL complex on muscle-specific genes” finden Sie hier.

Text: Kirsten Pötzke