Klinische Studien

Klinische Studien sind vielschichtig und umfassen verschiedenste Forschungszwecke. Grundsätzlich unterscheidet man interventionelle von nicht-interventionellen Studien (NIS).

Bei interventionellen Studien erhalten die Studienteilnehmer eine aktive Form der Behandlung, also eine im Voraus gezielt geplante Maßnahme. Dies kann z.B. die Behandlung mit einem neuen Arzneimittel (AMG, z.B. Immuntherapie) oder Medizinprodukt (MPG, z.B. Implantat) sein. In solchen Studien werden außerdem neue Diagnose- und Operationsverfahren untersucht oder Lebensstilinterventionen (z.B. Ernährung) geprüft.

Bei nicht-interventionellen Studien (NIS), auch Beobachtungsstudien genannt, werden die Effekte von Behandlungen „beobachtet“ und dokumentiert. Es findet also keine direkte „Intervention“ statt. Dazu zählen unter anderem Anwendungsbeobachtungen (AWB), wo Erkenntnisse über Arzneimittel gesammelt werden, die bereits zugelassen sind. Dazu werden die Patienten gezielt unter Alltagsbedingungen „beobachtet“, z.B. hinsichtlich des Anwendungsverhalten oder der Lebensqualität unter der Therapie.

Weiterhin gibt es Registerstudien, in denen keine bestimmte Behandlung vorgeschrieben ist, sondern die klinischen Behandlungsdaten erfasst werden, um u.a. Erkrankungsverläufe oder die Versorgungssituation der Patienten zu analysieren.

Alle klinischen Studien sind Teil eines langwierigen, sorgfältig geplanten und kontrollierten Prozesses in der Krebsforschung, der strengen gesetzlichen Regeln unterliegt. Ziel ist es, klinisch-wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten und vor allem die Therapieergebnisse einer bestimmten Erkrankung zu verbessern, was z.B. höhere Heilungsraten oder niedrigere Nebenwirkungsraten umfasst.

Bei klinischen Studien in der Krebsbehandlung sind die Studienteilnehmer in der Regel Patienten mit Krebserkrankungen. Erhalten sie die Studientherapie im Rahmen der Behandlung, so handelt es sich um eine Therapiestudie. Werden dabei neue Behandlungsformen (z.B. neue Medikamente oder deren Kombinationen mit und ohne andere Therapiemaßnahmen) untersucht, die es den Behörden ermöglichen die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung einzuschätzen, handelt es sich um Zulassungsstudien.

Therapiestudien können aber auch als Therapieoptimierungsstudien durchgeführt werden, die darauf zielen, bereits erprobte Therapieverfahren zum Nutzen der Patienten ständig weiterzuentwickeln, um Heilungschancen zu vergrößern und die Lebensqualität zu verbessern. Hierbei werden oft bereits zugelassene Medikamente mit nachgewiesener Wirksamkeit eingesetzt und hinsichtlich

• deren Dosierung und zeitlicher Abfolge,
• der Kombination mit weiteren Medikamenten
• oder des Einsatzes zusätzlicher Behandlungsformen (z.B. Bestrahlung, Operation, Chemotherapie) untersucht.

Im Gegensatz zu den Zulassungsstudien ist der Unterschied zur Standardbehandlung bei Therapieoptimierungsstudien nicht sehr groß.

In den vergangenen Jahrzehnten haben klinische Studien zu wesentlichen Fortschritten in der Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen geführt und zu einer deutlichen Verbesserung der Überlebenschancen und Lebensqualität bei den meisten Krebsformen beigetragen. Dennoch sind die Therapieergebnisse für viele Behandlungssituationen noch nicht zufriedenstellend und eine weitere Verbesserung ist notwendig. Dies gilt für neu diagnostizierte Erkrankungen, die nicht auf die Standardbehandlung ansprechen, und vor allem für Patienten, bei denen eine Streuung (Metastasen) oder ein Rückfall der Erkrankung (Rezidiv) auftritt. Um neue Therapieverfahren in der Breite einsetzen zu können, müssen diese im Rahmen von klinischen Studien erprobt werden.

Die Durchführung einer Therapiestudie setzt voraus, dass neue Behandlungsformen in kontrollierter Form bewertet werden. Dazu werden die neuartigen Behandlungen an einer ausreichend großen Anzahl von Patienten statistisch geplant, systematisch überprüft und sorgfältig ausgewertet. Dadurch kann festgestellt werden, wie wirksam und wie sicher die Therapieverfahren wirklich sind. Vorteile der Therapie können überzeugend nachgewiesen und mögliche Risiken erkannt werden.

Die Ergebnisse der klinischen Studien helfen den Ärzten, größere Sicherheit im Umgang mit neuen Behandlungsmethoden zu gewinnen. Gesetzliche Vorschriften und Kontrollmechanismen sorgen dafür, dass dabei die Sicherheit der Patienten gewährleistet wird.

In Europa gibt es ein genau festgelegtes Verfahren, das durchlaufen werden muss, bevor neue Behandlungsformen an Patienten getestet werden. Zunächst wird der Wirkstoff entwickelt und wissenschaftlichen Laboruntersuchungen unterzogen (präklinische Studien). Erst wenn die Ergebnisse aus den Labortests überzeugende Daten erbringen, die für die Vorteile eines neuen Medikaments sprechen, darf dieses in einem geordneten Stufenprogramm - sogenannten Phasen - am Patienten getestet werden. Therapiestudien sind der letzte Schritt eines Forschungsprozesses.

Der gesamte Prozess von der Wirkstoffentwicklung bis zur Marktzulassung benötigt dabei im Schnitt rund 13,5 Jahre. Von 10.000 verschiedenen Substanzen, die am Anfang als Kandidat für ein neues Medikament in Frage kommen, schaffen es 250 in die präklinische und nur 5 in die klinische Testphase.

In Phase I Studien wird ein neues Therapieverfahren, das in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse erbracht hat, zum ersten Mal beim Menschen eingesetzt. Hierbei wird die Verträglichkeit des Medikaments, seine Verteilung und sein Abbau im Körper zunächst an einer kleinen Gruppe von Patienten untersucht. Es wird überprüft, welche Dosis sicher verabreicht werden kann. Da unerwartete Nebenwirkungen nicht vollständig ausgeschlossen werden können, dürfen an Phase I Studien nur Patienten teilnehmen, bei denen alle Möglichkeiten der Standardbehandlung bereits ausgeschöpft sind. Gleichzeitig besteht jedoch die Chance, als erstes Zugang zu einem neuen, wirksamen Medikament zu erhalten.

Auf der Basis der Ergebnisse der Phase I Studien wird in einer nachfolgenden Phase II die Wirksamkeit und passende Dosierung bei bestimmten Formen von Krebserkrankungen, zum Teil in Kombination mit anderen Medikamenten, überprüft. Ziel ist es außerdem, auftretende Nebenwirkungen systematisch zu erfassen.

Nach Abschluss der Phase II Studien und Festlegung einer optimalen Dosierung soll in Phase III der sichere Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des untersuchten Medikaments erbracht werden. Dafür wird das neue Therapieverfahren mit einer bekannten Standardbehandlung verglichen. Häufig werden sogenannte randomisierte Prüfungen durchgeführt (siehe „Methoden“). Für Phase III Studien werden große Patientenzahlen benötigt, die eine Durchführung in einer Vielzahl von Behandlungseinrichtungen notwendig macht (multizentrische Studien). Phase III Studien dienen als Grundlage für die Zulassung der neuen Behandlung. Erst wenn sich ein Vorteil der neuen Therapieverfahren gegenüber den Standardbehandlungen nachweisen lässt, kann das neue Verfahren in die Regelversorgung übernommen werden.

In Phase IV Studien wird die Wirksamkeit und Sicherheit eines bereits zugelassenes Medikaments oder Verfahrens unter realen, alltäglichen Praxisbedingungen untersucht. Dabei wird eine sehr große Anzahl an Teilnehmer in die Studien eingeschlossen. Im Vergleich zu Phase III Studien dürfen meisten auch Patienten verschiedenster Altersgruppen und mit diversen Begleiterkrankungen teilnehmen. Auf diese Weise können auch seltene Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten erfasst werden. Die Durchführung von Phase IV Studien beschränkt sich auf das zugelassene Anwendungsgebiet und die zugelassene Dosierung des Arzneimittels.

Um eine hohe Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, die mit einer klinischen Studie erzielt werden, kommen innerhalb einer Studie verschiedene Methoden zur Anwendung. Die erforderlichen Methoden werden  schon bei der Planung der Studie genau festgelegt. Auf diese Weise sollen äußere Faktoren, die Einfluss auf die Ergebnisse haben könnten, bestmöglich ausgeschlossen werden. Zu den wichtigsten Studienmethoden gehören:

Ein- und Ausschlusskriterien 
Vor Beginn einer Studie wird anhand eindeutiger Parameter (z.B. Krebsform, Stadium der Erkrankung, Begleiterkrankungen, Alter oder bisherige Krebstherapien) genau beschrieben werden, welche Patienten an der Studie teilnehmen dürfen. Sie werden als Einschlusskriterien (Merkmale, die unbedingt vorhanden sein müssen) und Ausschlusskriterien (Merkmale, die einer Studienteilnahme entgegenstehen) bezeichnet. Die Festlegung dieser Ein- und Ausschlusskriterien gewährleistet, dass zur Beantwortung der Studienfragestellung nur Daten von Patienten mit vergleichbaren Erkrankungsmerkmalen herangezogen werden. Außerdem soll vermieden werden, dass Patienten bei einer Studienteilnahme nicht vertretbaren Belastungen und Risiken ausgesetzt werden (z.B. durch vorliegende Begleiterkrankungen).

Kontrollgruppe
Zur Beantwortung von Fragestellungen in klinischen Studien ist es häufig notwendig die Studie kontrolliert durchzuführen. Das bedeutet, dass die Teilnehmer in mehrere Gruppen (Behandlungsarme) mit unterschiedlichen Behandlungen aufgeteilt werden. Patienten, welche die neue Behandlung erhalten, befinden sich dabei in der Versuchsgruppe. In der Kontrollgruppe befinden sich diejenigen, die entweder die bewährte Standardbehandlung oder ein Scheinmedikament (Placebo) erhalten. Aufgrund der Schwere einer Krebserkrankung sind placebokontrollierte Studien in der Krebsforschung allerdings selten. Stattdessen wird in der Kontrollgruppe meistens die Standardtherapie angewendet.

Randomisierung
In kontrollierten Studien werden die Patienten häufig nach dem Zufallsprinzip (randomisierte Studien) einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Damit wird die Vergleichbarkeit der Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen sichergestellt und das Risiko der ungleichen Verteilung der Patienten minimiert. So kann z.B. vermieden werden, dass alle Patienten eines Geschlechts oder Alters nur einer Gruppe zugeordnet werden.

Verblindung
Da Erwartungshaltungen beim Einsatz eines neuen Medikaments das Studienergebnis verändern können, werden Therapiestudien häufig „verblindet“  durchgeführt. Das heißt, dass Patienten erst am Ende der Behandlung erfahren, welches Präparat sie erhalten haben. Auch bei Ärzten kann das Wissen unbewusst Einfluss auf das Studienergebnis nehmen. Sie könnten sich beispielsweise um alle, die mit dem neuen Medikament behandelt werden, intensiver kümmern als um die anderen. Um diesen Effekt auszuschließen, werden Studien oftmals sogar doppelt verblindet. Das heißt, dass weder die Patienten noch das durchführende Studienpersonal weiß, wer zu welcher Behandlungsgruppe gehört.

Die Sicherheit der Patienten in klinischen Studien ist bereits bei der Planung einer Therapiestudie von wesentlicher Bedeutung und wird während der Studie ständig überwacht.

Internationale Regelungen und Gesetze

Für alle klinischen Studien gelten in Deutschland und auch international strenge gesetzliche Vorschriften und Richtlinien (Arzneimittel: VERORDNUNG (EU) 2014/536, Medizinprodukte: VERORDNUNG (EU) 2017/745), an die sich alle Ärzte und andere Personen halten müssen, die Patienten im Rahmen klinischer Studien behandeln bzw. an der Entwicklung klinischer Studien teilhaben. Diese sind in Deutschland hauptsächlich im Arzneimittelgesetz (AMG) und im Medizinproduktedurchführungsgesetz (MPDG) geregelt.

Alle Mitglieder des Studienteams (Ärzte, Study Nurses, Dokumentare), die Patienten während der Teilnahme an einer Therapiestudie begleiten, müssen speziell geschult sein und sind verpflichtet, nach den Regeln der sogenannten „Guten Klinischen Praxis“ (GCP von engl. good clinical practice) zu handeln. Dies sind international anerkannte, nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellte Regeln zur Durchführung von klinischen Studien. Im Mittelpunkt stehen dabei sowohl Kriterien zur Sicherung der Qualität der Studienergebnisse als auch die Information und der Schutz der Studienteilnehmer.

Prüfung durch Ethikkommission und Behörden

Mögliche Risiken werden vor Beginn der Studie streng durch Ethik-Kommissionen und Behörden überprüft, die besonders auf die Sicherheit der Studienteilnehmer achten. Nur, wenn auch die Rechte und die Sicherheit von Patienten gewahrt werden, erhält die Studie eine zustimmende Bewertung. Schließlich braucht es die Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut), um neue Therapien bei allen Erkrankten in der Regelversorgung einsetzen zu dürfen. Die lokalen Behörden auf Landesebene prüfen regelmäßig die Studiendurchführung im Behandlungszentrum. Ethik-Kommissionen und die Behörden können ihre Genehmigung zurückziehen, wenn sich während der Durchführung herausstellt, dass die Sicherheit der Patienten nicht gewährleistet ist.

Probandenversicherung

Eine Versicherung für Studienteilnehmer (Probandenversicherung) muss für jede klinische Studie abgeschlossen werden, um ggf. auftretende Vermögensschäden (z.B. finanzielles Risiko durch Gesundheitsschäden) für die Patienten abzusichern, die aufgrund der Studientherapie entstehen.

Überwachung der Patientensicherheit während der klinischen Studie

Während regelmäßig stattfindender Kontrolltermine werden bestimmte Sicherheitsparameter (z.B. durch Blutentnahme) abgefragt sowie ggf. auftretende Nebenwirkungen dokumentiert. Ethik-Kommission und Behörden werden über den Verlauf der Studie informiert und können bei auftretenden Nebenwirkungen über entsprechende Maßnahmen, wie z.B. Anpassung des Studienprotokolls oder Abbruch der gesamten Studie, verfügen. Dafür ist es notwendig, alle geplanten Termine innerhalb der Studie wahrzunehmen. Nur so können alle gesundheitlichen Veränderungen und Auffälligkeiten erfasst werden.

Bei Nebenwirkungen oder Unwohlsein während einer Studie hat der Patient jederzeit die Möglichkeit, das verantwortliche Studienteam zu kontaktieren, um umgehend Hilfe zu erhalten.

Studienprotokoll

Bei jeder Studie gibt es eine ärztliche Studienleitung, die für die Planung, Durchführung und Auswertung verantwortlich ist. Ein Studienprotokoll, das vor Beginn der Studie von Ethikkommission und Behörden geprüft werden muss, beschreibt dabei in der Regel:

• Begründung und Ziele der Studie
• Prüfungsablauf und Dauer
• Zahl der Patienten, die behandelt werden sollen
• Ein- und Ausschlusskriterien
• Beschreibung der Studientherapie und ggf. der verschiedene Therapiearme
• Auflistung der notwendigen Untersuchungen
• Informationen über erwartete Nebenwirkungen
• Zu dokumentierende Daten
• Patienteninformation
• Maßnahmen zum Datenschutz
• Statistische Auswertung

Alle Ärzte, die an der bestimmten Studie teilnehmen, nutzen das gleiche Protokoll und stellen sicher, dass innerhalb der Studie alle Patienten in gleicher Weise behandelt werden und die so gewonnenen Ergebnisse auswertbar und vergleichbar sind. Alle Mitglieder eines Prüfteams müssen regelmäßig spezielle Schulungen absolvieren, um für die Arbeit in klinischen Studien zugelassen zu werden.

Patientenaufklärung und Einwilligung

Vor Aufnahme in eine Studie muss der betroffene Patient ausführlich mündlich und schriftlich über alle Aspekte der Studie, vorhersehbare Risiken, Vor- und Nachteile und andere Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden. Auch die Rechte und Pflichten des Patienten als Teilnehmer an einer Therapiestudie werden erklärt und die vertrauliche Behandlung der Patientendaten wird zugesichert.

Der Patient erhält ausreichend Bedenkzeit für die Entscheidung über die Teilnahme. Nur wenn der Patient auf Basis umfassender Informationen der Studienteilnahme zustimmt und dies mit einer Unterschrift bestätigt, kann er bzw. sie in einer Therapiestudie behandelt werden. Ist der Patient nicht einverstanden, wird das Behandlungsteam eine Behandlungsmöglichkeit nach den jeweils aktuellen Standards anbieten. Ohne Einwilligung ist die Durchführung jeglicher Studienaktivitäten durch das Studienpersonal untersagt.

Ablauf für den Patienten

Klinische Studien werden meist an spezialisierten Kliniken oder in Schwerpunktpraxen durchgeführt, da dafür spezialisiertes und besonders geschultes Personal notwendig ist. Ärzte, Pflegekräfte und Studienpersonal achten darauf, dass die Vorschriften des Studienprotokolls möglichst genau eingehalten und der Therapieverlauf, sämtliche Untersuchungsergebnisse sowie mögliche Nebenwirkungen fortwährend schriftlich dokumentiert werden.

Nach der schriftlichen und mündlichen Aufklärung durch den Studienarzt, der daran anschließenden Einwilligung zur Teilnahme und der Prüfung aller Ein- und Ausschlusskriterien, kann eine Aufnahme (Einschluss) in die Studie erfolgen. Im Verlauf der Studie werden die Studienteilnehmer zu genau vorgegebenen Zeitpunkten (Visiten) und nach festgelegtem Schema behandelt und untersucht.

Zunächst wird dabei häufig eine Erst-/Voruntersuchung durchgeführt, bei der die Basiswerte (z.B. Blutwerte oder Körpergewicht) des Patienten erfasst werden, um eine Grundlage für den späteren Vergleich mit den Werten nach der Behandlung zu haben. Die Zeitpunkte der Visiten sind in der Folge häufig sehr engmaschig und es fallen zusätzliche Arztbesuche und Untersuchungen an. Diese dienen in erster Linie der besseren Überwachung des Behandlungsverlaufs und sind damit letztlich auch im Sinne des Patienten. Zahl und Art der Untersuchungen, einschließlich der Verlaufskontrollen und Patientenbefragungen zum Wohlbefinden oder Behandlungserfolg, sind im Studienprotokoll festgelegt und werden dem Patienten vor der Studienteilnahme erläutert.

Auch nach der eigentlichen Behandlung fallen in der Regel für einen festgelegten Zeitraum weitere Kontrolltermine zur Überwachung und Befragung an. Die letzte reguläre Visite, die nach dem Studienprotokoll stattfindet, wird als Abschlussvisite bezeichnet. Hierbei werden letztmals die Werte des Patienten erfasst. Danach ist für den Teilnehmer die Studie offiziell beendet. Viele Studien bieten Patienten aber auch nach dem offiziellen Ende regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen an.

Studienpatienten haben jederzeit die Möglichkeit, sich über den Fortgang der Studie zu informieren. Dazu dienen internationale Datenbanken, in denen jede klinische Studie angemeldet werden muss. Da die Studienteilnahme freiwillig ist, können Patienten auch jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Studienteilnahme beenden, ohne dass ihnen dadurch Nachteile für die weitere Behandlung entstehen. In diesem Fall sollten die Patienten jedoch dringend Rücksprache mit dem behandelnden Studienarzt halten und nicht einfach die Behandlung abbrechen. Dies dient auch in einem solchen Fall der eigenen Sicherheit.

Die Entscheidung über die Teilnahme an einer Studie muss häufig zu einem Zeitpunkt gefällt werden, zu dem der betroffene Patient durch die Eröffnung der Diagnose und durch den Gesundheitszustand besonders belastet ist. In vielen Fällen muss die Behandlung rasch begonnen werden, um die Erkrankung zurückzudrängen. Dennoch ist es notwendig, alle verfügbaren Informationen und Hilfen in Anspruch zu nehmen und nach gründlicher Überlegung selbst die Entscheidung zu fällen.

Die Entscheidung zur Teilnahme an einer klinischen Studie liegt ausschließlich bei den betroffenen Patienten. Eine Entscheidung dagegen hat keinerlei negative Auswirkungen auf die reguläre Behandlung. Diese wird nach den bestehenden Standards vorgenommen. Bei der Entscheidung für oder gegen eine Studienteilnahme ist auch zwischen möglichen Vor- und Nachteilen abzuwägen: