Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das Cholangiokarzinom (CCA) gehören zu primären Karzinomen der Leber und sind zusammen die vierthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle weltweit. Das HCC entsteht als Folge einer Leberzirrhose, die meist durch eine chronische Infektion (Hepatitis B oder Hepatitis C Virus) hervorgerufen wird. In Europa sind weitere häufige Ursachen eines HCCs die alkoholisch- und nicht-alkoholisch-bedingte Leberverfettung. Die Häufigkeit der HCC und CCA steigt stetig an, sodass sich die Sterberate und Inzidenz des Lebrekrebses innerhalb der vergangenen 30 Jahre weltweit erhöht hat. Daher sind neue und innovative Therapien erforderlich, die dieser steigenden Tendenz effektiv entgegenwirken.

Um geeignete therapeutische Ansätze gegen die gastrointestinalen Malignomen (HCC, CCA und das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDAC)) für PatientInnen entwickeln zu können, müssen zuerst die neuen Strategien in vitro in Zellkulturen und danach in vivo in autochthonen/orthotopischen und immunkompetenten Tiermodellen durchgetestet werden. Die autochthonen/orthotopischen Mausmodelle von HCC, CCA und PDAC die wir entwickelt haben und in unseren Studien nutzen, sind physiologisch und die Tumorentwicklung in Mäusen verläuft ähnlich wie im Menschen. Im Vergleich zu subkutanen Tumormodellen sind solche autochthonen/orthotopischen Mausmodelle von höherer klinischer Relevanz und liefern besser übertragbare Daten, beispielsweise in Bezug auf die Wirksamkeit von Medikamenten, und reflektieren demzufolge die klinischen Ergebnisse von PatientInnen.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass T Zellen eine wichtige Rolle in der Entstehung und Progression von Leberkrebs spielen. Sie sind dafür zuständig in Tumore einzuwandern und dort durch eine T-Zell vermittelte Immunantwort das Wachstum von malignen Zellen zu verhindern. Allerdings bewirkt das Tumor-Milieu, durch die Stimulation von Checkpoint Molekülen auf T-Zellen, dass die Aktivität dieser zum Erliegen kommt. Einige dieser Checkpoint Moleküle wie das PD-1 sind bisher gut bekannt und werden gegenwärtig in der Leberkrebstherapie durch spezifische Antikörper blockiert. In unserer Forschung möchten wir, unter Verwendung der RNA-Interferenz und die CRISPR-Cas9 Methode, weitere solcher inhibierenden Moleküle auf T-Zellen identifizieren und sie anschließend gezielt in Form von einer personalisierten T-Zell basierten Immuntherapie behandeln.

Neben der T-Zell basierten Immuntherapie liegt unser Fokus auch auf der Entwicklung eines Krebsimpfstoffes, der präventiv und prophylaktisch zur Behandlung von hepatobiliären Tumoren verwendet werden kann. Unser Impfstoff basiert auf einem stark attenuierten Listeria monocytogenes Stamm, der Tumor spezifische Antigene exprimiert. Zurzeit testen wir in autochthonen Mausmodellen mit unterschiedlichen Applikationsstrategien die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffes.

In einem weiteren Projekt verfolgen wir das Ziel die Rolle von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) in prämalignen und malignen Lebern zu untersuchen. Außerdem untersuchen wir noch die Wechselwirkung von biochemischen und immunologischen Prozessen. Die Kenntnisse, die wir aus diesen Daten gewinnen werden, können von Vorteil für die Entwicklung einer auf APC-basierten Immuntherapie sein sowie für andere therapeutische Methoden bei der APCs für die Behandlung von Leberkrebs verwendet werden können.

In einem weiteren Projekt testen wir die Wirksamkeit von klassischer Chemotherapie und traditioneller chinesischer Medizin (TCM). Diese Kombination hat eine vielversprechende Wirkung in der Onkologie. Die TCM hat eine lange Geschichte und wird in China begleitend zur Chemotherapie verabreicht. In unserer Studie verfolgen wir das Ziel den Wirkmechanismus von TCM ausreichend molekularbiologisch und zellbiologisch zu untersuchen um sie dann gezielter und effektiver einsetzen zu können.

Als weiteren Schwerpunkt untersuchen wir neue immunomodulatorische Therapiestrategien in der akuten Leberschädigung sowie in der Transplantationsmedizin. Das akute Leberversagen (ALV) ist ein klinisch dramatisches Syndrom mit hoher Sterblichkeit. Neben der Transplantation gibt es bislang meist keine kausale Therapieoption. Über die Immuncharakterisierung des ALV und neuer immunmodulatorischer Strategien ist es unser Ziel, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, um sowohl das ALV mit neuen Strategien behandeln zu können, als auch die Funktion und das Überleben von Lebertransplantaten mit neuen immunmodulatorischen Strategien zu verbessern.

In weiteren Projekten untersuchen wir die Interaktionen zwischen Infektionen und gastrointestinalen Karzinomen sowie protektive Rolle des Mikrobioms in Leberkrebserkrankungen.

• Entwicklung neuer Immuntherapien mit Hilfe von in vivo RNA Interferenz (RNAi) und CRISPR-Cas9 Screenings in Immunzellen während der Tumorentstehung. 
• Untersuchung der Rolle der professionellen antigenpräsentierenden Zellen für die Seneszenzüberwachung und für die Unterdrückung der Leberkrebsentwicklung.
• Untersuchung von Interaktionen zwischen Infektionen und gastrointestinalen Karzinomen. Rolle des Mikrobioms in Leberkrebserkrankungen.
• Untersuchung und Charakterisierung der Therapie-induzierten Seneszenz (TIS) und der damit einhergehenden Immunantworten bei Leberkrebs.
• Untersuchung von Interaktionen zwischen biochemischen und immunologischen Prozessen bei Leberkrebsentwicklung.
• Entwicklung von Bakterien- und Viren-basierten Impfstoffen für die Prävention und Behandlung gastrointestinaler Tumorerkrankungen.
• Immuncharakterisierung und Entwicklung neuer Therapiestrategien in der akuten Leberschädigung und im Bereich der Transplantation.

• DAAD Forschungsstipendien (Award) - Promotionen in Deutschland, 2019-20 - für Frau Nataliia Petriv
• DAAD Forschungsstipendien - Leonhard-Euler Programm, 2019-20 - für Frau Myroslava Vatashchuk
• DAAD Forschungsstipendien - Leonhard-Euler Programm, 2018-19 - für Frau Anastasiia Hrushchenko und Frau Lesia Sishchuk
• DAAD Forschungsstipendien - Leonhard-Euler Programm, 2017-18 - für Frau Mariia Holovchak und Frau Nataliia Petriv
• Posterpreis  - 32stes Ernst Klenk Symposium in Molekularmedizin in Köln, 2016  - für Frau Lisa Hönicke
• Forschungspreis (Research Award) von Gilead Sciences “International Research Scholars Program in Liver Disease” für Dr. rer. nat. Tetyana Yevsa

• Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
• Wilhelm Sander-Stiftung
• Fritz Thyssen Stiftung
• Junge Akademie Nachwuchsförderprogramm der Medizinischen Hochschule Hannover
• HiLF I
• HiLF II
• Ellen Schmidt Habilitation Program der Medizinischen Hochschule Hannover
• Deutscher Akademischer Austauschdienst e.V. (DAAD)
• Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum für Transplantation (IFB-Tx)
• Waltraud und Burghard Meyer Stiftung

• Publikationen der AG Dr. rer. nat. Tetyana Yevsa
• Organisation von internationalen Meetings zum Thema Krebsimmuntherapien

Dr. rer. nat. Tetyana Yevsa

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover OE 6810
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon +49 511 532-5649
Yevsa.Tetyana@mh-hannover.de

   

• M.Sc. Inga Hochnadel (Doktorandin, cand. Dr. rer. nat.)
• M.Sc. Nataliia Petriv (Doktorandin, cand. Dr. rer. nat.)
• MD Huizhen Suo (Doktorandin, cand. Dr. med.)
• Dr. med. Nils Jedicke (Postdoc, Assistenzarzt)
• B.Sc. Myroslava Vatashchuk (Masterstudentin)
• Jennifer Schmidt (Freiwilliges Wissenschaftliches Jahr)

Alumni WissenschaftlerInnen

• Dr. rer. nat. Lisa Hönicke
• M.Sc. Mariia Holovchak
• M.Sc. Anastasiia Hrushchenko
• M.Sc. Lesia Sishchuk
• B.Sc. Jan René Haak
• B.Sc. Philip Gemke