Medizinische Hochschule Hannover : AG Regenerative Immune Therapies Applied (RITA)

Principal Investigator’s Curriculum Vitae

Principal Investigator’s Curriculum Vitae

1983-88 Bachellor’s Degree in Biological Sciences and Master’s Degree in Genetics at the State University of Campinas, Sao Paulo, Brazil.

1993 “Doktor der Naturwissenschaften” at the University Heidelberg and European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Germany.

2002 “Habilitation” in Genetics and Molecular Biology, Eppendorf University Clinic, Hamburg, Germany..

1994-96 Post-doctoral fellow Howard Hughes medical Insitute – UCLA, USA.

1996-99 Research Associate at Childrens Hospital Los Angeles, USC, CA, USA, with Prof. Dr. med.Donald Kohn.

1999-03 Assistant Professor of Research, Dept. Pathology, School of Medicine, University of Southern California (USC), Los Angeles, CA, USA.

2003-07 Assistant Professor, Dept. Medicine and Co-director Molecular Vector Core, University of California, Los Angeles (UCLA), CA, USA.

2007-15 W2 Professorship Excellence Cluster Rebirth MHH, Germany.

2012-16 Vice-chair of the Regenerative Sciences PhD program, REBIRTH, MHH.

Since 2015 W2 Tenure („Beamtin auf Lebenszeit“) “Regenerative Immune Therapies Applied”, MHH.

2015 Visiting Professor, Advanced Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Houston, USA (Profs. Cliona Rooney and Malcolm Brenner).

2019- Scientific Consultant, The Jackson Laboratory, Sacramento, USA.

2020- Scientific Advisor and Shareholder Zelltechs Pte. Ltd., Republic of Singapore.

2020- Scientific Advisor, Orgenesis Inc., USA.

Prizes and Nominations

1988-90 Konrad-Adenauer-Stiftung, Scholarship (Germany).

1994-95 DFG, Post-doctoral Scholarship (Germany).

1999-00 Leukemia and Lymphoma Society, Special Fellow Award (USA).

2000-03 National Cancer Institute/NIH, K01/ Howard Temin Award (USA).

2001-02 DFG, Habilitation Scholarship (Germany).

2015 DFG, grant for sabbatical and international collaboration (BCM, USA)

2016-17: American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), International Committee Member (2016-17), International Committee Chair (2017-18), Educational Committee (2019-21).

Reviewer: DFG, DKH, JCLS, DAAD, FWO, Concern Foundation

Member: ASGCT, ASH, CIMT, DG-GT

Patents as Main Inventor

R. Stripecke*, G. Salguero, A. Daenthasanmak, A. Ganser. “INDUCED DENDRITIC CELLS AND USES THEREOF”. International Publication Number WO 2014/122035A3. Allowed in the USA and EU.

R. Stripecke*, C. Slabik, R. Zeidler, W. Hammerschmidt. “CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR AND CAR-T CELLS THAT BIND A HERPES VIRUS ANTIGEN”. International Publication Number WO 2019/201995 A1. Under examinations.

Focus of Research/ Forschungsschwerpunkt

Focus of Research

Immunocompromised patients with hematologic malignancies such as leukemia and lymphoma face the risks of disease relapse and complications. Our laboratory generates the targeted genetic manipulation of cellular components and models of the immune system to lower these risks:

Epstein Barr virus (EBV) and human cytomegalovirus (HCMV) reactivations after stem cell transplantations are associated with high morbidity and mortality. EBV is also associated with different types of lymphomas and carcinomas. We showed proof-of-principle of T cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) targeted against lytic EBV and HCMV antigens expressed during reactivations. These therapeutic CAR-T cells can lower the risks of post-transplant lymphoproliferative disease and are in clinical development.
Leukemia minimal residual disease, if not controlled by the immune system, can lead to chemotherapy resistance and fatal relapse. We have a long-standing experience with development of “induced dendritic cells” to be applied as a preemptive immunotherapy against leukemia relapse.
“Humanized mice” are transplanted with human hematopoietic stem cells to evaluate the potency and immunologic effects immunotherapies in vivo. We collaborate with academic centers and industry to test novel therapies such as CAR-T cells, check-point inhibitors, monoclonal antibodies and vaccines.

Forschungsschwerpunkt

Immungeschwächte Patienten mit hämatologischen Malignitäten wie Leukämie und Lymphom sind dem Risiko einer Rezidive und von Komplikationen ausgesetzt. Unser Labor herstellt die gezielte genetische Manipulation zellulärer Komponenten des Immunsystems und in vivo Modelle, um diese Risiken zu senken:

Reaktivierungen des Epstein-Barr-Virus (EBV) und des humanen Cytomegalievirus (HCMV) nach Stammzelltransplantationen sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. EBV ist auch mit verschiedenen Arten von Lymphomen und Karzinomen assoziiert. Wir zeigten „proof-of-principle” von T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren. Sie sind gegen lytische EBV- und HCMV-Antigene gerichtet, die während viraler Reaktivierungen exprimiert werden. Diese therapeutischen CAR-T-Zellen können das Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung nach Transplantation senken und befinden sich in der klinischen Entwicklung.
Eine „minimale Leukämie-Resterkrankung“ kann, wenn sie nicht vom Immunsystem kontrolliert wird, zu Chemotherapieresistenz und tödlichem Rückfall führen. Wir haben langjährige Erfahrung mit der Entwicklung von „induzierten dendritischen Zellen“, die als präventive Immuntherapie gegen Leukämierezidive eingesetzt werden sollen.
„Humanisierte Mäuse“ werden mit humane hämatopoetische Stammzellen transplantiert und werden benutzt um die Wirksamkeit und die immunologischen Wirkungen von Immuntherapien in vivo zu bewerten. Wir arbeiten mit akademischen Zentren und der Industrie zusammen, um neuartige Therapien wie CAR-T-Zellen, Check-Point-Inhibitoren, monoklonale Antikörper und Impfstoffe zu testen.

CAR-T cells against EBV and HCMV infected cells

Funding: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung; Deutsche Krebshilfe

Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) are genetically modified T cells with a receptor containing single chain antibodies to spot and eliminate specific targets. Our CAR-T cells are specialized in recognizing EBV-gp350 and HCMV-gB, glycoproteins expressed on the surface of infected cells. Our CAR-T cells can kill infected cells, preventing the spread of the virus or the replication of the infected cell. The current goal of our project is to develop gene editing strategies to manufacture safe and efficient gp350-CAR-T-cells that could be used in a clinical setting to treat EBV-associated malignancies. Our cells are being tested both in vitro with the help of infected cell lines as well as in vivo humanized mice infected with EBV or HCMV. The gp350-CAR-T cell technology was licensed out to Biosyngen/ Zelltechs (Singapore) and clinical trials are in preparation.

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) sind genetisch veränderte T-Zellen mit einem Rezeptor, der Einzelketten-Antikörper enthält, um bestimmte Ziele zu erkennen und zu eliminieren. Unsere CAR-T-Zellen sind darauf spezialisiert, EBV-gp350- und HCMV-gB-Glykoproteine zu erkennen, die auf der Oberfläche infizierter Zellen exprimiert werden. Unsere CAR-T-Zellen können infizierte Zellen abtöten, wodurch die Ausbreitung des Virus oder die Replikation der infizierten Zelle verhindert wird. Das aktuelle Ziel unseres Projekts ist die Entwicklung von Geneditierungsstrategien zur Herstellung sicherer und effizienter gp350-CAR-T-Zellen, die in einem klinischen Umfeld zur Behandlung von EBV-assoziierten malignen Erkrankungen eingesetzt werden können. Unsere Zellen werden sowohl in vitro mit Hilfe infizierter Zelllinien als auch in vivo humanisierter Mäuse getestet, die mit EBV oder HCMV infiziert sind. Die gp350-CAR-T-Zelltechnologie wurde an Biosyngen / Zelltechs (Singapur) lizenziert, und klinische Studien sind in Vorbereitung.

1: Slabik C, Kalbarczyk M, Danisch S, Zeidler R, Klawonn F, Volk V, Krönke N, Feuerhake F, Ferreira de Figueiredo C, Blasczyk R, Olbrich H, Theobald SJ, Schneider A, Ganser A, von Kaisenberg C, Lienenklaus S, Bleich A, Hammerschmidt W, Stripecke R. CAR-T Cells Targeting Epstein-Barr Virus gp350 Validated in a Humanized Mouse Model of EBV Infection and Lymphoproliferative Disease. Mol Ther Oncolytics. 2020 Aug 8;18:504-524. doi: 10.1016/j.omto.2020.08.005. PMID:32953984; PMCID: PMC7479496.

2: Olbrich H, Theobald SJ, Slabik C, Gerasch L, Schneider A, Mach M, Shum T, Mamonkin M, Stripecke R. Adult and Cord Blood-Derived High-Affinity gB-CAR-T Cells Effectively React Against Human Cytomegalovirus Infections. Hum Gene Ther.2020 Apr;31(7-8):423-439. doi: 10.1089/hum.2019.149. PMID: 32159399; PMCID: PMC7194322.

3: Olbrich H, Slabik C, Stripecke R. Reconstructing the immune system with lentiviral vectors. Virus Genes. 2017 Oct;53(5):723-732. doi:10.1007/s11262-017-1495-2. Epub 2017 Jul 25. PMID: 28744797; PMCID: PMC5622913

Induced dendritic cells against acute myeloid leukemia relapse and HCMV reactivation

Funding: Else Kroener-Fresenius Stiftung, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung

Lentivirus-induced dendritic cells (iDC) is a patented immunotherapeutic cell vaccine platform for accelerating the recovery of human T and B cells after hematopoietic stem cell transplantation. Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults and overall survival remains poor. Some patients with AML-MRD are eligible for stem cell transplantation as a salvage therapy. Novel cellular immune therapies are needed to improve de novo immunological responses so that the body can fight against MRD to prevent relapse. We produced monocytes gene modified with lentiviral vectors expressing immune stimulatory factors (GM-CSF and IFN-alpha) and the WT1 leukemia-associated antigen. Preclinical tests were performed in humanized mice. Further, using materials and procedures compatible with good manufacturing practices, we automated the manufacturing of iDCtWT1 using the CliniMACs Prodigy ® system from Miltenyi Biotec. We also established iDCs expressing the HCMV glycoprotein B (gB). Humanized mice immunized with iDCgB were protected against HCMV infection and produced high levels of human IgG and IgA. The repertoire of anti-gB IgGs was exploited for the production of specific fully human monoclonal antibodies against HCMV.

Lentivirus-induzierte dendritische Zellen (iDC) sind eine patentierte immuntherapeutische Zellimpfstoffplattform zur Beschleunigung der Regenerierung menschlicher T- und B-Zellen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen und das Gesamtüberleben bleibt schlecht. Einige Patienten mit AML-MRD können eine Stammzelltransplantation als Salvage-Therapie in Anspruch nehmen. Neuartige zelluläre Immuntherapien sind erforderlich, um die De-novo-Immunreaktionen zu verbessern, damit der Körper gegen MRD kämpfen kann, um eine Rezidive zu verhindern. Wir produzierten Monozyten, die mit lentiviralen Vektoren modifiziert waren, die immunstimulierende Faktoren (GM-CSF und IFN-alpha) und das WT1-Leukämie-assoziierte Antigen exprimierten. Präklinische Tests wurden an humanisierten Mäusen durchgeführt. Darüber hinaus haben wir mithilfe von Materialien und Verfahren, die mit den guten Herstellungsverfahren kompatibel sind, die Herstellung von iDCtWT1 mithilfe des CliniMACs Prodigy ® -Systems von Miltenyi Biotec automatisiert. Wir haben auch iDCs etabliert, die das HCMV-Glykoprotein B (gB) exprimieren. Mit iDCgB immunisierte humanisierte Mäuse waren gegen eine HCMV-Infektion geschützt und produzierten hohe Mengen an menschlichem IgG und IgA. Das Repertoire an Anti-gB-IgGs wurde zur Herstellung spezifischer vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper gegen HCMV genutzt.

1: Theobald SJ, Kreer C, Khailaie S, Bonifacius A, Eiz-Vesper B, Figueiredo C, Mach M, Backovic M, Ballmaier M, Koenig J, Olbrich H, Schneider A, Volk V, Danisch S, Gieselmann L, Ercanoglu MS, Messerle M, Kaisenberg CV, Witte T, Klawonn F, Meyer-Hermann M, Klein F, Stripecke R. Repertoire characterization and validation of gB-specific human IgGs directly cloned from humanized mice vaccinated with dendritic cells and protected against HCMV. PLoS Pathog. 2020 Jul 15;16(7):e1008560. doi: 10.1371/journal.ppat.1008560. Erratum in: PLoS Pathog. 2021 Mar 1;17(3):e1009385. PMID: 32667948; PMCID: PMC7363084.

2: Bialek-Waldmann JK, Heuser M, Ganser A, Stripecke R. Monocytes reprogrammed with lentiviral vectors co-expressing GM-CSF, IFN-α2 and antigens for personalized immune therapy of acute leukemia pre- or post-stem cell transplantation. Cancer Immunol Immunother. 2019 Nov;68(11):1891-1899. doi: 10.1007/s00262-019-02406-9. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31628525; PMCID: PMC6851032.

3: Bialek-Waldmann JK, Stripecke R. et al, in press Molecular Therapy Methods and Clinical Development.

Development of Humanized Mouse Models for Biomedical Research

Funding: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung; The Jackson Laboratory

Severely immunodeficient mice following CD34+ hematopoietic stem cell transplantation can be engrafted with a fully human human immune system. These “humanized mice” are useful to understand human disease pathogenesis and as preclinical platforms for development and preclinical testing of therapies against human infections and cancer. However, they have critical limitations: (i) delayed appearance of human dendritic cells and class-switched B cells, (ii) underdeveloped lymph node structures, and (iii) lack of matching of the major histocompatibility complexes (MHCs) between the human and mouse cells, resulting in weak human immune responses. We have addressed the limitations (i-ii) using our novel genetically induced dendritic cells (iDCs) vaccine in these models. However, these mouse models are still incomplete as MHC is not matched between human and mouse cells, and this is required for the development of functional T and B cells. Thus, we aim to address further refinement of these models using lentiviral vector mediated expression of human leukocyte antigens (HLA). We are developing lentiviral vector tool-box for HLA-engineering in order to allow a more dynamic and flexible HLA functionalization of humanized mice. We also generate humanized mice developing EBV+ lymphoproliferative diseases to access the effects of immunomodulatory drugs in viral and tumor immune escape mechanisms.

Schwer immundefiziente Mäuse nach einer CD34 + -hämatopoetischen Stammzelltransplantation können mit einem vollständig menschlichen menschlichen Immunsystem transplantiert werden. Diese „humanisierten Mäuse“ sind nützlich, um menschliche Krankheiten zu verstehen und präklinische Prüfung von Therapien gegen Infektionen und Krebs beim Menschen. Sie weisen jedoch kritische Einschränkungen auf: (i) verzögertes Auftreten von menschlichen dendritischen Zellen und Class-switched B-Zellen, (ii) unterentwickelte Lymphknotenstrukturen und (iii) mangelnde Übereinstimmung der Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHCs) zwischen dem Menschen und Mauszellen, was zu schwachen menschlichen Immunantworten führt. Wir haben die Einschränkungen (i-ii) mithilfe unseres neuartigen Impfstoffs gegen genetisch induzierte dendritische Zellen (iDCs) in diesen Modellen verbessert. Diese Mausmodelle sind jedoch immer noch unvollständig, da MHC nicht zwischen menschlichen und Mauszellen übereinstimmt und dies für die Entwicklung von funktionellen T- und B-Zellen erforderlich ist. Daher entwickeln wir Modelle durch lentivirale Vektoren vermittelten Expression von humanen Leukozytenantigenen (HLA). Wir entwickeln eine lentivirale Vektor-Toolbox für das HLA-Engineering, um eine dynamischere und flexiblere HLA-Funktionalisierung humanisierter Mäuse zu ermöglichen. Wir generieren auch humanisierte Mäuse, die lymphoproliferative EBV+ -Erkrankungen entwickeln, um Zugang zu den Wirkungen immunmodulatorischer Arzneimittel auf die Fluchtmechanismen von Viren und Tumoren zu erhalten.

1: Volk V, Theobald SJ, Danisch S, Khailaie S, Kalbarczyk M, Schneider A, Bialek-Waldmann J, Krönke N, Deng Y, Eiz-Vesper B, Dragon AC, von Kaisenberg C, Lienenklaus S, Bleich A, Keck J, Meyer-Hermann M, Klawonn F, Hammerschmidt W, Delecluse HJ, Münz C, Feuerhake F, Stripecke R. PD-1 Blockade Aggravates Epstein-Barr Virus+ Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder in Humanized Mice Resulting in Central Nervous System Involvement and CD4+ T Cell Dysregulations. Front Oncol. 2021 Jan 12;10:614876. doi:10.3389/fonc.2020.614876. PMID: 33511078; PMCID: PMC7837057.

2: Stripecke R, Münz C, Schuringa JJ, Bissig KD, Soper B, Meeham T, Yao LC, Di Santo JP, Brehm M, Rodriguez E, Wege AK, Bonnet D, Guionaud S, Howard KE, Kitchen S, Klein F, Saeb-Parsy K, Sam J, Sharma AD, Trumpp A, Trusolino L, Bult C, Shultz L. Innovations, challenges, and minimal information for standardization of humanized mice. EMBO Mol Med. 2020 Jul 7;12(7):e8662. doi:10.15252/emmm.201708662. Epub 2020 Jun 24. PMID: 32578942; PMCID: PMC7338801.

3: Danisch S, Slabik C, Cornelius A, Albanese M, Tagawa T, Chen YA, Krönke N, Eiz-Vesper B, Lienenklaus S, Bleich A, Theobald SJ, Schneider A, Ganser A, von Kaisenberg C, Zeidler R, Hammerschmidt W, Feuerhake F, Stripecke R.

Spatiotemporally Skewed Activation of Programmed Cell Death Receptor 1-Positive T Cells after Epstein-Barr Virus Infection and Tumor Development in Long-Term Fully Humanized Mice. Am J Pathol. 2019 Mar;189(3):521-539. doi:

10.1016/j.ajpath.2018.11.014. Epub 2018 Dec 26. PMID: 30593822; PMCID: PMC6902117.