Endothelial Cell Function and Vascularization in the Kidney; Molecular mechanisms of Peritoneal Dialysis

Arbeitsgruppenleitung

  • Prof. Dr. med. Hermann Haller

 

Wissenschaftliche Mitarbeiter

  • Dr. rer. nat. Nelli Shushakova
  • Dr. med. Christoph Schröder
  • Uta Hillebrand
  • Martin Reinhardt
  • Dr. med. Anastasia Paulmann 
  • Julia Kiyan, PhD.
  • Sergey Tkachuk, PhD.
  • Dr. med. Margret Patecki
  • Dr. med. Klaus Stahl
  • Ekaterina   Pecksen - Graduate Student
  • Yannick Becker   Graduate Student 
  • Dr. Rong Song

 

Technische Assistenten

  • Birgit Habermeier
  • Petra Wübbolt-Lehmann

 

Projektbeschreibung

Endothelzellen in der Niere spielen eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung der Durchblutung und Homöostase des Organs, und, bei gestörter Funktion, in der Pathogenese von akuten (TMA) und chronischen (diabetische Nephropathie). Wir untersuchen dabei vor allem die Rolle der endothelialen Glykokalyx und haben ein neues Molekül, Heparanase-2 hpa-2 beschrieben welches endothel-schützend wirkt und Inflammation verhindern kann.  Wir untersuchen jetzt die Struktur und den Wirkmechanismus von hpa-2  auf das Endothel in der Mikrozirkulation (organ-on-a-chip), in Zebrafisch und in der Maus. Wir verwenden ausserdem seit kurzem ein neues Alterunsgmodell (African Turquoise Killifish ATK) und charakterisieren den Alterungsprozess  des Endothels in der Niere und anderen Organen. Unsere Hypothese ist, daß eine gestörte Signaltransduktion von VEGF für die Alterung verantwortlich ist und daß sich durch gezielte genetische Manipulation diese Alterungs-und Dedifferenzierungsprozesse aufhalten lassen.  

Unser zweites Forschungsprojekt bechäftigt sich mit der Vaskularisierung von Nierengewebe.  Das Ziel ist es Organoide zu vaskularisieren und funktionierendes Nierengewebe aus humanen Stammzellen herzustellen. Wir verwenden dazu Zebrafisch Embryos mit genetischen Markern für Nierenzellen, Makrophagen und Endothel  und LSM Mikroskopie um die zellulären und molekularen Mechanismen der Vaskulogenese zu identifizieren. Parallel  untersuchen wir die Gefäßneubildung in humanen Nieren-Organoiden.  Wir haben entdeckt, daß humane Makrophagen die Gegäßneubildung und die Differenzierung des Endothels stark beeinflussen und versuchen mit Hilfe von scRNA eq und siRNA die für die Angiogenese verantwortlichen  Faktor/en) aus Makrophagen zu identifizieren.  Die Ergebnisse aus den Zebrafischversuchen und den Organoiden sollen in einem dreidimensionalen Organ-on-a Chip Modell der vaskularisierten Niere umgesetzt werden. 

Unser drittes Forschungsgebiet sind Krankheitsmodelle in der Maus.  Dieses Gebiet wird in enger Kollaboration mit der Fa Phenos auf dem Campus der MHH durchgeführt.  Mitglieder der AG (Nelli Shushakowa, Rong Song) sind teilweise be Phenos beschäftigt.  Wir haben Mausmodelle für diabetische Nephropathie, AKI, chronische Niereninsuffizienz, Sepsis, und Myokardinfarkt und Peritonealdialyse etabliert.  Letzteres Modell wird für Untersuchungen der molekularen Mechanismen der Peritonealfibrose eingesetzt.  In den letzten Jahren haben wir mit Hilfe von ko Modellen die PKC-Isoform alpha PKC-a als zentrale Signaltransduktion  in diesem Prozess identifiziert und wir versuchen mit Hilfe von scRNAseq die für die Pathogenese der Peritonealfibrose verantwortlichen Zellen zu identifizieren und durch den Einsatz von Nanopartikeln eine gezielte Therapie und Prävention der Peritonealfibrose zu erreichen. 

 

Ausgewählte Publikationen

Kiyan Y, Tkachuk S, Kurselis K, Shushakova N, Stahl K, Dawodu D, Kiyan R, Chichkov B, Haller H. Heparanase-2 protects from LPS-mediated endothelial injury by inhibiting TLR4 signalling. Sci Rep. 2019 Sep 19;9(1):13591. 

Njau F, Shushakova N, Schenk H, Wulfmeyer VC, Bollin R, Menne J, Haller H.Calcium dobesilate reduces VEGF signaling by interfering with heparan sulfate binding site and protects from vascular complications in diabetic mice.PLoS One. 2020 Jan 14;15(1):e0218494. doi: 10.1371/journal.pone.0218494. eCollection 2020. 

Wang L, Balzer MS, Rong S, Menne J, von Vietinghoff S, Dong L, Gueler F, Jang MS,Xu G, Timrott K, Tkachuk S, Hiss M, Haller H, Shushakova N. Protein kinase C α inhibition prevents peritoneal damage in a mouse model of chronic peritoneal exposure to high-glucose dialysate: Kidney Int. 2016 Jun;89(6):1253-67 

siehe Pubmed

 

Kontakt

E-Mail haller.hermann(at)mh-hannover.de

 

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