AG – Gradierte Implantate

Das muskuloskelettale System als klinisches und wissenschaftliches Handlungsfeld

Erkrankungen des muskuloskelettalen Systems besitzen höchste sozioökonomische Rele­vanz. So lei­den heute etwa 80 % der Be­völkerung im Lauf ihres Le­bens an Nacken-, Schulter- oder Rücken­schmer­zen. Diese Feststellung wird durch die steigende Lebenserwartung künftig noch an Bri­sanz ge­winnen. Innovative Behandlungsansätze sind notwendig, um künftig opti­male thera­peutische Erfolge mit einer möglichst kurzen Rekonvaleszenzphase und dem Er­gebnis einer langfristigen vollen funktio­nellen Wiederherstellung zu ermöglichen. Die Regenera­tive Medizin verspricht derartige innovative Lösungen. Insbe­sondere die Erfolge in der Stammzellfor­schung (Nobelpreis 2012) liefern hierfür zu­sätzliche Dynamik. Da­bei sind u.a. körpereigene Stamm­zellen für die Forschung und gege­benenfalls für einen klinischen Ein­satz verfügbar. Weitere Er­folge werden aus der Weiterent­wicklung biomedizi­nischer Implantate resul­tieren. Hier konzentrieren wir uns insbesondere auf die Weiterentwicklung von muskuloskelettalen Im­plantaten. Die Arbeiten der Gruppe sind an der Schnittstelle zwischen Grundlagenwissenschaft und klinischer Translation angesiedelt, denn wir bringen Ergebnisse aus unserer Forschung – z. B. zu Signalwegen – in anwendungsorientierte Lösungsansätze – z. B. innerhalb einer DFG-geförderten Forschungsgruppe, siehe nachfolgend.

Beiträge zum MHH-Forschungsschwerpunkt „Transplantation, Regeneration“

Im Skelettsystem existieren als körpereigene Stammzellen die mesenchymalen Stroma- / Stammzellen (MSCs). Sie bilden neben den hämatopoetischen Stammzellen die zweite wichtige Gruppe gewe­bespezifischer Stammzellen und finden sich wie diese im Knochenmark, zu­sätzlich aber auch in verschiedenen weiteren Geweben des Körpers sowie in geburtsasso­ziierten Gewe­ben. In vi­tro und in vivo können sie zu Zellen der mesen­chymalen Linie differen­ziert werden: in Kno­chen-, Knorpel, Sehnen- und Bänder-, Fettgewebe- oder Mus­kelzellen. Zu­dem sind MSCs immunpri­vilegiert und besit­zen immunmodu­latori­sche (ins­beson­dere auch immun­suppressive) Funk­tionen. Diese Eigenschaften beruhen im we­sentlichen auf Wirkun­gen von lösli­chen Faktoren, die von MSCs abgegeben werden. MSCs sind daher medi­zinisch hoch relevant: Nach den häma­topoeti­schen Stammzellen werden sie am häu­fig­sten in kli­nischen Studien und bei sehr unter­schiedlichen Erkrankungen eingesetzt, unter ande­rem bei Ab­sto­ßungs­reak­tionen („graft ver­sus host di­sease“) und Autoimmun­erkran­kungen, während Anwen­dungen im Skelettsystem weniger als ein Viertel aller klinischen Studien betreffen.

Somit stellen MSCs eine hoch attraktive Zellquelle dar, sowohl in grundlagenwissenschaft­licher Hinsicht als auch in der Anwendung in Biomedizinforschung und ‑technik. Die Arbeiten meiner Gruppe sollen dazu beitragen, die Bedeutung dieser Zellen für die genannten Anwendungsbereiche herauszu­arbeiten und die in Forschung und Klinik erhaltenen Ergebnisse künftig aussagekräftiger, reproduzier- und vorhersagbarer zu gestalten. Dafür untersuchen wir die Funktion hu­maner mesen­chymaler Stammzel­len unter normalen und entzünd­li­chen Bedin­gun­gen und erarbeiten neuartige Isolierungs- und Kultivierungsstrategien. Inhaltliche Schwerpunkte lie­gen auf dem Verständnis von Stammzellfunk­tionen und von Netz­wer­ken von Si­gnalmolekü­len. Die Arbeits­gruppe RENEW-MSC der MHH konnte im vergangenen Jahr die wissenschaftli­chen Ergebnisse einer gemeinsamen Forschungsarbeit in einer re­nommierten Fachzeitschrift, „Cytotherapy“, veröffentlichen und bietet für Studierende eine Ringvor­lesung an.

Signalwege in der Regeneration: Ein molekularer Mechanismus zur Sehnenzellbildung. Ge­netisch modifizierte MSCs diffe­renzierten in vitro in sehnenähn­liche Zellen. Durch Im­plantation in vivo wurde eine zell-vermittelte Gentherapie eines seg­mentalen Achilles-Sehnen-De­fekts der Ratte ermög­lich. Nach intramuskulä­rer Im­plantation fand ek­to­pi­sche Seh­nenbildung statt, oder es wurden sogar Sehnen-Knochen-Übergänge (En­the­sen) aus­gebildet. Diese Arbeiten sind zentrale Grundlage für die heutige Förderung in der DFG-Forschungsgruppe 2180 „Gradierte Implantate für Sehnen-Knochen-Verbindungen“, vgl. Kapitel „Gradierte Implantate“.

Signalwege in der Entzündung: TAK1 ist an der Entwicklung von rheumatoider Arthritis be­teiligt. Die MAP3-Kinase TAK1 (Transforming Growth Factor-b Activated Kinase 1) ist ein Mit­glied der mitogen-aktivierten Proteinkinase-Familie. Sie besitzt bei der Weiter­leitung von Si­gnalen der TGF-b-Wachstumsfaktoren sowie bei In­fektio­nen und Entzündungsreak­tionen inte­grative Funktionen. Es konnte gezeigt werden, daß TAK1 an der Entwicklung von Fibrose beteiligt ist und die Differenzierung von gewebeständigen Stammzellen sowie von Immunzellen beeinflußt. Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-entzündli­che Erkran­kung, die zu fortschreitender Gelenkzerstörung führt. Obwohl neue Bio­therapien die Be­handlung revolutioniert haben, besitzen diese oft Nebenef­fekte, die eine wei­tere Ent­wicklung von alter­nativen anti-inflammatorischen Strategien notwendig ma­chen. In einem Mausmo­dell (Kollagen-induzierte Arthri­tis in DBA/1-Mäusen) konnten wir zeigen, daß die systemi­sche Inhibie­rung von TAK1 zu einer Re­mis­sion der Krankheitszeichen führte. Dieser Be­fund könnte eine Entwick­lung von anti-inflammatorischen Strategien als Alternati­ve zu bisherigen Biotherapien ermöglichen.

Beiträge zum MHH-Forschungsschwerpunkt „Biomedizintechnik, Implantate“

Gradierte Implantate. Die biomedizinische Implantatforschung kon­zentriert sich bisher auf Implan­tate für homo­gen aufgebaute Gewebe­arten, z. B. Knochen. Weniger gut erforscht sind Implantate für Be­reiche, die sich zwi­schen Ge­we­ben mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften be­finden. Na­türliche Gewe­be­über­gänge weisen mehr­fache Gradien­ten auf: Gradi­en­ten der Struk­tur, der Zu­sammen­set­zung und der daraus fol­gen­den Funktio­nali­tät. Derarti­ge Gewebeübergänge spielen im Be­reich der Or­thopädie eine besondere Rolle. Sie sind häu­fig durch pathologische Prozesse in ihrer Funk­tionali­tät be­einträchtigt. Fortwährende Behandlungsko­sten, Revi­sionsoperationen und trotzdem un­be­friedigende klinische Ergeb­nisse stellen ein erhebli­ches Problem dar. Bei­spielhaft soll in der DFG-geförderten Forschungsgruppe FOR 2180 „Gra­dierte Implantate für Seh­nen-Kno­chen-Verbindungen“ die Schul­ter adressiert wer­den: www.gradierte-implantate.de. Ziel ist es, die prinzi­pielle Machbarkeit und modellhafte Her­stel­lung eines neuartigen biodegradierbaren und mehrfach gra­dierten Im­plantats für einen zu­künfti­gen Ein­satz am Seh­nen-Knochen-Übergang der Rota­toren­man­schette aufzu­zei­gen. Die FOR 2180 um­spannt Fach­gebiete aus den Ingenieur-, Na­tur- und Le­benswis­sen­schaften und der Medi­zin. Da­bei sind drei nieder­säch­sische Hoch­schu­len – MHH, Leibniz Uni­versität und Technische Universität Braunschweig beteiligt. Die AG-Leiterin ist Sprecherin dieses Verbundprojekts.

Interaktion von Biomaterialien und Immunsystem. Bisherige Ergebnisse der FOR 2180 zeigen eine massive Fremdkörperreaktion und Fibrose. Wir nehmen an, dass die Auswirkungen von Ent­zün­dungen und Immunreaktionen bei zukünftigen Entwicklungen regenerativer Therapien ein­schließlich Biomaterialien und Implantaten stärker berücksichtigt werden sollten. Beispielsweise könnten entzün­dungshemmende und immunmodulatorische Ansätze in vielen Fällen die erfolgrei­che Regeneration nachhaltig fördern oder erst ermöglichen, einschließlich der Potenzierung von Stammzell- und Wachs­tumsfaktoreffekten. Künftig möchten wir dafür maßgeschneiderte Strategien entwickeln und spezifi­sche Immunzellpopulationen charakterisieren.

Beiträge zum MHH-Forschungsschwerpunkt „Onkologie“

Veränderung von MSCs durch Sarkome. In den letzten Jahren erhielten wir aus der or­thopä­dischen Klinik einige Knochenmarkproben von Patient_innen mit Sarkomdiagnose. Daraus isolierten wir MSCs und charakterisierten ihr RNA-Profil. Es zeigen sich Veränderungen, welche Zellen von Sar­kompatient_innen und Patient_innen ohne Tumordiagnose voneinander unterschei­den. Außerdem weist jedes Sarkom möglicherweise spezifische Veränderungen auf. Zukünftig möchten wir ausge­wählte Gene funktionell charakterisieren und die Analytik auf weitere Zellpopula­tionen erweitern.

Ausgewählte Publikationen der letzten 5 Jahre (Fettdruck: Mitarbeiter_innen AG Hoffmann)

*: gleichwertige Beiträge, #: Korrespondenz

Friese, N., Gierschner, M.B., Schadzek, P., Roger, Y., Hoffmann, A. (2020):

Regeneration of Damaged Tendon-Bone Junctions (Entheses): TAK1 as a Potential Node Factor.

Int J Mol Sci;21:E5177.

Lavrentieva, A.*, Hoffmann, A.*, Lee-Thedieck, C.* (2020):

Limited Potential or Unfavorable Manipulations? Strategies Toward Efficient Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Applications.

Front Cell Dev Biol;8:316

Roger, Y., Sydow, S., Burmeister, L., Menzel, H., Hoffmann, A.# (2020):

Sustained release of TGF-β3 from polysaccharide nanoparticles induces chondrogenic differentiation of human mesenchymal stromal cells.

Colloids Surf B Biointerfaces;189:110843

Roger, Y., Burmeister, L., Hamm, A., Elger, K., Dittrich-Breiholz, O., Flörkemeier, T.*, Hoffmann, A.* # (2020):

Heparin Anticoagulant for Human Bone Marrow Does Not Influence In Vitro Performance of Human Mesenchymal Stromal Cells.

Cells;9(7):E1580

Winkel, A., Jaimes, Y., Melzer, C., Dillschneider, P., Hartwig, H., Stiesch, M., von der Ohe, J., Strauss, S., Vogt, P.M., Hamm, A., Burmeister, L., Roger, Y., Elger, K., Flörkemeier, T., Weissinger, E.M., Pogozhykh, O., Müller, T., Selich, A., Rothe, M., Petri, S., Köhl, U., Hass, R., Hoffmann, A.# (2020):

Cell culture media notably influence properties of human mesenchymal stroma/stem-like cells from different tissues.

Cytotherapy;22:653-668

Gniesmer, S., Brehm, R., Hoffmann, A., de Cassan, D., Menzel, H., Hoheisel, A.-L., Glasmacher, B., Willbold, E., Reifenrath, J., Ludwig, N., Zimmerer, R., Tavassol, F., Gellrich, N.-C., Kampmann, A. (2020):

Vascularization and biocompatibility of poly(ε-caprolactone) fiber mats for rotator cuff tear repair.

PLoS One;15(1):e0227563.

Schwieger, J., Hamm, A., Gepp, M.M., Schulz, A., Hoffmann, A., Lenarz, T., Scheper, V. (2020):

Alginate-encapsulated Brain Derived Neurotrophic Factor-overexpressing mesenchymal stem cells are a promising drug delivery system for protection of auditory neurons.

J Tissue Eng.;11:1-15

De Cassan, D., Becker, A., Glasmacher, B., Roger, Y., Hoffmann, A., Gengenbach, T.R., Easton, C. D., Hänsch, R., Menzel, H. (2020):

Blending chitosan-g-poly(caprolactone) with poly(caprolactone) by electrospinning to produce functional fiber mats for tissue engineering applications.

J Appl Polym Sci; DOI: 10.1002/APP.48650

Willbold, E.‎; Wellmann, M. Welke, B., Angrisani, N., Gniesmer, S., Kampmann, A., Hoffmann, A., De Cassan, D., Menzel, H., Hoheisel, A.-L., Glasmacher, B., Reifenrath, J. (2020):

Possibilities and limitations of electrospun chitosan-coated polycaprolactone grafts for rotator cuff tear repair

J Tissue Eng Regen Med;14(1):186-197

Scheper, V., Schwieger, J., Hamm, A., Lenarz, T., Hoffmann, A. (2019):

BDNF-overexpressing humen mesenchymal stem cells mediate increased neuronal protection in vitro.

J Neurosci Res;97(11):1414-1429

Weist, R., Flörkemeier, T., Roger, Y., Noack, S., Franke, A., Schwanke, K., Zweigerdt, R., Mar­tin, U., Willbold E.*, Hoffmann, A.* # (2018):

Differential expression of cholinergic system components in human induced pluripo­tent stem cells, bone marrow-derived multipotent stromal cells, and induced pluripotent stem cell-derived multipotent stromal cells.

Stem Cells Dev;27;166-183

Hoffmann, A., Floerkemeier, T., Melzer, C., Hass, R. (2017):

Comparison of in vitro-cultivation of human mesenchymal stroma/stem cells derived from bone marrow and umbilical cord.

J Tissue Eng Regen Med; 11(9):2565-2581

Extras:

Prof.´in Dr. Andrea Hoffmann: Sprecherin der DFG-FOR 2180, Mitglied im wiss. Beirat des „Rostock Centre for Interdisciplinary Implant Research” ROCINI, Mitglied von AcademiaNet.

Lehre:

“Adulte Stammzellen in der regenerativen Medizin“ (Vorlesung)

„Entwicklung von Zellthe­rapeutika: Experimentelle Anwendungen und klinischer Einsatz von adulten Stammzellen“ (Ringvorlesung)

„Einführung in die tierische Zellkulturtechnik“ (Praktikum im NIFE)

Lehrpreis 2021 für Prof. Dr. Andrea Hoffmann