Projekte unter der Leitung von Dr. Alexandra Koch

Bei der Krebsentwicklung versucht das umgebende Gewebe (tumor microenvironment) zuerst, das Tumorwachstum zu unterdrücken. Überwindet der Tumor diese Mechanismen, verändert er die Gewebeumge­bung so, dass sie sein Wachstum unterstützt. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Kommunikation zwischen Krebszellen und dem umliegenden Gewebe mit Hilfe von dreidimensionalen Kultursystemen, die sich aus verschiedenen Zelltypen zusammensetzen (3D-Co-Kultur, Organoid). Diese dienen als Werkzeuge, um direkte Kontakte zwischen Zellen zu identifizieren und besser zu verstehen. Ein Gemisch aus nicht-transformierten Zelltypen und einer Krebszelllinie wird dazu in Extrazellulärmatrix eingegossen. Die Zellen bilden Kontakte zu Nachbarzellen und organisierten sich in ihrer Anordnung zueinander. Es zeigte sich dabei, dass einzelne Zelllinien sich in der 3D-Co-Kultur ganz anders verhielten als in der Petrischale. Sie benötigten plötzlich Medienzusätze oder Extrazellulärmatrix-Komponenten für ihr Überleben, die in der Petrischale nicht notwendig waren. Abhängig vom Medium veränderte sich die Morphologie der Zellen oder dieselben Zelllinien entfernten sich entweder voneinander oder bildeten einen Verband. Die dreidimensional Kulturform (inklusive Interaktion mit der Extrazellulärmatrix und mechanische Eigenschaften) hat offenbar tiefgreifende Auswirkungen auf das Zellverhalten, was in der Petrischale nicht darstellbar ist, im Körper aber natürlich eine Rolle spielt.

During cancer development, the surrounding tissue (tumor microenvironment) initially tries to suppress tumor growth. If the tumor can overcome these mechanisms, it changes the microenvironment in such a way that it supports tumor growth. Our group investigates the communication between cancer cells and the surrounding tissue using a three-dimensional culture system consisting of multiple cell types (3D co-culture, organoid). We utilize this system as a tool to identify and characterize direct contacts between cells. A mixture of non-transformed cell types and a cancer cell line is embedded into extracellular matrix. The cells form contacts with neighboring cells and organize themselves into three-dimensional structures. Interestingly, the behaviour of individual cell lines differed strongly between 3D co-culture and regular culture in the petri dish. The cells suddenly required media supplements or extracellular matrix components for their survival that were not necessary in the petri dish. Depending on the medium, cell morphology changed or the same cell lines either actively separated from one another or assembled into 3D structures. The three-dimensional culture (including interaction with the extracellular matrix and mechanical properties) apparently has profound effects on cell behavior which cannot be reproduced in the petri dish.

Rezeptortyrosinkinasen finden sich oft als „oncogenic driver“ in mutierter Form oder aberrant exprimiert in vielen Arten von Krebs. Ihr Signal, ausgelöst vom passenden Liganden von der Plasmamembran aus, ist bereits gut charakterisiert. Bei einigen wird jedoch durch proteolytische Spaltung die intrazelluläre Kinasedomäne in der Zelle freigesetzt. Zudem findet man sowohl vollständige Rezeptoren als auch die intrazellulären Domänen im Zellkern. Ob und wie sich Signale über diese Wege vom klassischen liganden-induzierten Signal unterscheiden, ist wenig bekannt, ebenso wie ihre Rolle Krebszellen. Ein Beispiel für derartige Signale ist der Makrophagen-kolonie-stimulierende Faktor-Rezeptor CSF-1R, der normalerweise nur in Phagozyten wie Makrophagen zu finden ist, aber aberrant auch in epithelialen Krebszellen exprimiert wird. Wir konnten bereits zeigen, dass der Rezeptor in epithelialen Krebszellen zu deren Überleben unter bestimmten Krebsmedikamenten beitragen könnte. Im Moment untersuchen wir den Mechanismus, wie die intrazelluläre Domäne in den Zellkern gelangt und ob ihre Kinasefunktion dort eine Rolle spielt.

Mutated or aberrantly expressed receptor tyrosine kinases can act as oncogenic drivers in many types of cancer. Their signal, triggered by the appropriate ligand from the plasma membrane, is already well characterized. However, proteolytic cleavage events may release the intracellular kinase domain of several receptor tyrosine kinases. In addition, both complete receptors and the intracellular domains are found in the cell nucleus. Whether and how signals via these pathways differ from classical ligand-induced signaling is poorly understood, as is their role in cancer cells. An example of such signals is the macrophage colony stimulating-factor receptor, CSF-1R, which is normally expressed mainly in phagocytes such as macrophages, but is also aberrantly expressed in epithelial cancer cells. We have already shown that the receptor in epithelial cancer cells could contribute to their survival under certain anticancer drugs. At the moment we are investigating the mechanism by which the intracellular domain can enter the nucleus and a potential biological role of its nuclear kinase activity.