Immunsuppression

Die Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation wird u.a. durch T-Lymphozyten und NK-Zellen vermittelt. Nach Erkennung einer allogenen Zielzelle durch Bindung verschiedener Rezeptoren an spezifische Liganden wird in diesen Effektorzellen eine Signalkaskade ausgelöst, die über eine Phosphorylierungskette und den Einstrom von Kalzium (Ca++) zur Aktivierung dieser Effektorzellen führt. Diese mündet in eine Reihe von Effektorfunktionen, zu denen sowohl die Zytotoxizität, also die Ausschüttung zytotoxischer Moleküle durch Degranulation, als auch die Expression von Zytokinen und Chemokinen gehört. An dieser Ca-vermittelten Signaltransduktion setzen nun einige immunsuppressive Medikamente an, wobei die Mechanismen der Calzineurin-Inhibitoren, CNI, wie z. B. Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) am besten für T-Zellen untersucht sind, gefolgt von mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin oder Everolimus. Die suppressive Wirkung wird dadurch erzielt, dass diese Medikamente an den Calzineurin/FKBP12-Komplex binden und die Dephosphorylierung des NFAT Transkriptionsfaktors NFAT und damit seine Translokation in den Zellkern blockieren, wodurch die NFAT-abhängige Genexpression der Zielgene, wie z.B. pro-inflammatorischen Zytokine wie IL-2 und IFN-g gestoppt wird.

Der systemische Einfluss der immunsuppressiven Medikamente auf die Zusammensetzung der Lymphozyten im peripheren Blut wird an verschiedenen Kohorten, u.a. auch an nierentransplantierten Patienten untersucht. Dabei zeigte sich deutlich, dass vor allem bei Patienten, die CsA-vermittelte Immunsuppression erhalten, die Anzahl der CD8+CD3+ T-Zellen signifikant gegenüber gesunden Probanden und Patienten mit Tac/sirolimus-vermittelter (T/S) Immunsuppression vermindert war (Abb. 2). Außerdem wiesen auch B-Zellen und NK-Zellen bei immunsupprimierten Nierenempfängern eine verringerte Repräsentanz im peripheren Blut auf. Unsere aktuellen Arbeiten über die Unterschiede in der Wirkungsweise von CNI gegenüber mTOR-Inhibitoren speziell auf NK-Zellen haben darüber hinaus gezeigt, dass CNI, nicht aber mTOR Inhibitoren die NK-Zellaktivierung nahezu vollständig unterdrücken, wobei sich dies sowohl auf der Rezeptorebene, als auch auf der Ebene der NFAT-indizierten Genexpression niederschlägt.

Ein wichtiges langfristiges Ziel unserer Forschungsaktivitäten im Bereich Immunsuppression ist es, den individuellen Immunstatus von Patienten nach Organ- bzw. Stammzelltransplantation bzw. Tumorpatienten möglichst präzise bestimmen und eine therapeutische Intervention dadurch optimieren zu können – im Sinne einer „Präzisions-Medizin“, die die grundlegenden immunologischen Prinzipien für die Optimierung der Patientenbehandlung heranzieht.