TACTiC – Tailored Application for individualized Cell Therapy with iPSC-derived Cardiomyocytes
Personalisierte Zelltherapie mit iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten- Herstellung und Charakterisierung von Kardiomyozyten, Transplantation, Bildgebung, Risikoanalysen sowie Koordination
Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert seit dem 01.06.2022 für die nächsten drei Jahre das nationale Verbundsprojekt TACTiC. Im Rahmen der Ausschreibung „Translationsprojekte Personalisierte Medizin“ verfolgen die Konsortiumspartner unter der Leitung von Prof. Ulrich Martin das Ziel, dass ihr Ansatz zukünftig eine alternative, personalisierte Therapie für Patienten bieten soll, die derzeit von einem linksventrikulären Unterstützungssystem (LVAD) als „Bridge-to-Repair“-Strategie unterstützt werden.
Beim TACTiC Projektverbund handelt es sich um eines der wenigen Konsortien weltweit, dass alle erforderlichen Fachkenntnisse und Spitzentechnologien vereint, die für die präklinische Entwicklung und die parallele Vorbereitung der klinischen Translation einer autologen iPSC-basierten Therapie erforderlich sind. Neben der Klinik für Herz-, Thorax- Transplantations- und Gefäßchirugie (HTTG) und dem Institut für Pathologie (IP), der Klinik für Kardiologie und Angiologie (KA) sowie der Klinik für Nuklearmedizin der Medizinischen (NM) der Medizinischen Hochschule Hannover sind auch noch das Fraunhofer Institut für Toxikologie und experimentelle Medizin (ITEM), das Institut für Mechatronische Systeme (IMES) und das Institut für Quantenoptik (IQO) der Leibniz Universität Hannover (LUH), das Deutsches Primatenzentrum GmbH (DPZ), die Miltenyi Biotec GmbH (MB) und LaVision BioTec GmbH (LV) an dem mit insgesamt über eineinhalb Millionen Euro geförderten Projekt beteiligt.
Für Patienten mit Herzversagen beispielweise als Folge ischämischer Kardiomyopathie (ICM) nach Myokardinfarkt (MI) gibt es derzeit nur sehr begrenzte Therapieoptionen. Die Herztransplantation ist dabei vor allem durch die begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen limitiert, außerdem birgt auch die bisher unvermeidliche medikamentöse Immunsuppression erhöhte Risiken für Infektionen und Tumorbildung. Die alternative Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems („left ventricular assist device“ LVAD) ist ebenfalls möglich, allerdings verbunden mit deutlichen Einbußen der Lebensqualität und permanenten Infektionsrisken.
Basierend auf unseren langjährigen Vorarbeiten im Bereich der pluripotenten Stammzelltechnologien ist es Ziel des TACTIC-Verbundes, ein neues Zelltherapiekonzept der Applikation von multizellulären Herzmuskelzell-Aggregaten bis zur klinischen Anwendung in Patienten mit chronischem Herzversagen nach Myokardinfarkt zu entwickeln.
In einem präklinischen subakuten Myokardinfarktmodell konnten wir bereits sehr vielversprechende Daten generieren, die eine effiziente strukturelle Integration solcher Zellaggregate mit Bildung großer neuer Herzmuskelareale zeigen. Dies scheint außerdem in diesem Modell zu einer substantiellen Verbesserung der Herzfunktion zu führen.
Wir hoffen, dass die therapeutische Anwendung von solchen Zellaggregaten, bestehend aus hochreinen ventrikulären Herzmuskelzellen, hergestellt aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), auch in einem chronischen Infarktmodell ähnliche Ergebnisse zeigt. Damit wäre unser Therapiekonzept auch zu Behandlung von vielen Patienten mit fortschreitender Herzmuskelschwäche in Folge eines Myokardinfarktes einsetzbar.
In den bisherigen Studien wurden die Zellen immer manuell in das Empfängerherz injiziert. Um eine optimierte und besser standardisierte Applikation zu erlauben, soll im TACTIC-Verbund außerdem in einem interdisziplinären Ansatz neuartiges automatisiertes System für eine maßgeschneiderte Zellinjektion entwickelt werden. Um eine personalisierte Applikation abhängig von der Ausdehnung des Myokardinfarktes und eine effizientere Kardiomyozyten-Integration im Herzen zu erreichen, soll die Applikation über eine dreidimensionale Rekonstruktion des Herzens und des über Kernspinntomographie sichtbaren Infarktareals gesteuert werden. Neueste Bildgebungstechnologien für das gesamte Organ sollen außerdem angewendet werden, um die Transplantatbildung charakterisieren und quantifizieren zu können, aber auch um mögliche therapeutische Risiken zu untersuchen.
Spätestens bei der präklinischen Umsetzung neuer Zelltherapiekonzepte ist eine Überprüfung der Daten aus in vitro Studien im lebenden Organismus unumgänglich. Nur geeignete Tiermodelle erlauben es, solche therapeutischen Anwendungen zu optimieren und Risiken zu minimieren, bevor der Schritt zur Anwendung in erste Patienten erfolgt. Im Fall der therapeutischen Anwendung von menschlichen Herzmuskelzellen sind Kleintiermodelle leider ungeeignet, da die Herzfrequenz in diesen Tieren viel höher ist als im Menschen, und transplantierten menschlichen Muskelzellen daher nicht in geeigneter Art und Weise elektrisch an Zellen des Empfängerherzens koppeln können. Bisher konnte ein langfristiges Überleben von menschlichen Herzmuskelzellen auch nicht in Nutztieren, wie dem Schwein, erzielt werden. Nach dem aktuellen Kenntnisstand ist die präklinische Testung unseres Therapiekonzeptes daher nur in nicht-humanen Primaten möglich. Unsere Untersuchungen an Rhesusaffen erfolgen dabei im Deutschen Primatenzentrum in Göttingen nach strengen Vorgaben der zuständigen Aufsichtsbehörden in enger Zusammenarbeit mit und unter Aufsicht von erfahrenen Tierärzten des Deutschen Primatenzentrums.
Weitere allgemeine Informationen zur Notwendigkeit von Tierversuchen mit Affen finden Sie hier: Tierversuche mit Affen – wichtige Fragen und Antworten.
In TACTiC soll unser Ansatz einer Zelltherapie basierend auf Patienten-eigenen (autologen) humanen iPSC-abgeleitete Kardiomyozyten- Aggregaten (hiCMAs) für Patienten nach Myokardinfarkt (MI) weiterentwickelt und verbessert werden. Hierzu planen wir ein chronisches Infarktmodell in nicht-humanen Primaten (NHP) zu entwickeln, dass eine sichere, effiziente und personalisierte therapeutische Anwendung von hiCMAs ermöglicht. Die applizierten hiCMAs sollen dabei erkrankte und abgestorbenen Herzmuskelzellen in einem betroffenen Herz ersetzen. Damit soll der Ansatz zukünftig eine alternative, personalisierte Therapie für Patienten bieten die derzeit von einem linksventrikulären Unterstützungssystem (LVAD) als „Bridge-to-Repair“- Strategie unterstützt werden.
Der Verbund wird von Prof. Dr. Ulrich Martin (Leibniz Forschungslaboratorien für Biotechnologie und künstliche Organe, LEBAO/ Medizinische Hochschule Hannover) koordiniert. Als weitere Teilprojektleiter der Medizinischen Hochschule Hannover nehmen Prof. Dr. Ina Gruh und Dr. Robert Zweigerdt aus dem LEBAO, Prof. Dr. Andreas Martens aus der Herz-, Thorax-, Transplantations-und Gefäßchirugie (HTTG) sowie Prof. Dr. Danny Jonigk aus dem Institut für Pathologie (IP), Prof. Dr. David Duncker aus der Klinik für Kardiologie und Angiologie (KA) und Prof. Dr. Tobias Ludwig Ross sowie Prof. Dr. Frank Bengel aus der Klinik für Nuklearmedizin (DNM) teil.
Darüber hinaus nehmen folgende Teilprojektleiter aus der Leibniz Universität Hannover (LUH) teil: Prof. Dr. Hans-Georg Jacob und Dr. Sontje Ihler aus dem Institut für Mechatronische Systeme (IMES) und Prof. Dr. Alexander Heisterkamp und Prof. Dr. Stefan Kalies aus dem Institut für Quantenoptik (IQO). Vom Fraunhofer Institut für Toxikologie und experimentelle Medizin Prof. Dr. Armin Braun und Dr Vanessa Neuhaus, vom Deutschen Primatenzentrum GmbH sind Prof. Dr. Susann Boretius, Dr. Annette Schrod und Dr. Amir Moussavi ebenfalls erfolgreich in das Projekt involviert sowie Dr. Dominik Eckardt von Miltenyi Biotec GmbH und Dr. Gernot Ebel und Dr. Simon Merz von LaVision BioTec GmbH.
Teilprojekt 1: Herstellung und Charakterisierung von hiCMAs für Funktionsuntersuchung in vitro und in vivo (MHH, LUH)
Teilprojekt 2: Transplantation von hiCMAs in ein präklinisches ICM-Modell nach MI bei Cynomologus-Affen (MHH, DPZ, LUH)
Teilprojekt 3: Molekulare, strukturelle und quantitative Charakterisierung von hiCMA-Tansplantaten in ganzen Primatenherzen (MHH, LV)
Teilprojekte 4: Analyse der Zellverteilung und des transplantatbedingten Tumorrisikos nach intramyokardialem Tranplantation von hiCMAs (MHH, ITEM)
Teilprojekt 5: Charakterisierung potenzieller transplantatbedingter Arrhythmien und Erforschung von Behandlungsmöglichkeiten (MHH)
Teilprojekt 6: Entwicklung einer MRT-gesteuerten, automatisierten, effizienteren und maßgeschneiderten Zellanwendungstechnologie mit radionuklidbasierter Analyse der Transplantatretention und Zellverteilung (MHH, LUH, DPZ)
im Aufbau