Projektvorstellung 2021

In sero veritas: Ein neues Werkzeug für die Forschung Hepatitis C Virus Impfstoffforschung

HCV, eine globale Bedrohung

Weltweit sind ca. 58 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert. Wird die Infektion nicht behandelt, kann sie zu schweren Lebererkrankungen wie Leberfibrose, Zirrhose und Leberkarzinomen führen. Obwohl wirksame Behandlungen zur Verfügung stehen, bleiben viele Infizierte undiagnostiziert oder haben keinen Zugang zu einer angemessenen Behandlung. Demzufolge sterben jedes Jahr etwa 300.000 Menschen an den Folgen einer chronischen HCV-Infektion, und jedes Jahr gibt es 1,5 Millionen Neuinfektionen. Eine Impfung die vor einer Ansteckung schütze ist nicht verfügbar.

HCV-Variabilität erschwert die Entwicklung wirksamer Impfstoffe

Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen HCV ist unter anderem deshalb so schwierig, weil das Virus extrem variabel ist. Tatsächlich können sich verschiedene Virusstämme auf Sequenzebene an mehr als 30% der Positionen unterscheiden. 

Die Rolle von neutralisierenden Antikörpern für die Bewertung der Wirksamkeit von HCV-Impfstoffen

Viele Impfstoffe bieten Schutz vor Virusinfektionen, weil sie eine starke Antikörper-Reaktion hervorrufen. Aus diesem Grund ist die Analyse der Wirksamkeit von Antikörpern ein wichtiges Werkzeug, um die Qualität eines Impfstoffes einzuschätzen.

HCV-Referenzviren für die Bewertung neutralisierender Antikörper 

Bei einem Virus so variabel wie HCV ist es besonders wichtig, die Wirkung von Antikörpern nicht nur gegen einen einzelnen HCV-Typen zu überprüfen. Sonst besteht die Gefahr sehr Virustyp-spezifische Antikörper zu priorisieren und besonders wertvolle Antikörper-„Alleskönner“, die gut gegen viele verschiedene Virustypen wirken, zu übersehen. Nur wie wählt man unter den vielen HCV-Varianten am besten einige HCV-Typen aus, um ausgewogen eine breite Wirksamkeit von Antikörpern zu messen?

Um diese Frage zu beantworten, haben wir zunächst 13 genetisch sehr unterschiedliche HCV-Varianten kloniert. Diese Viren gehören fünf der acht am weitesten verbreiteten HCV-Genotypen an und decken deswegen ein sehr weites Spektrum der genetischen Diversität des Virus ab (Abbildung 1). In einem nächsten Schritt führten wir mit diesen Viren Neutralisationstest mit polyklonalen Antikörpern von 101 HCV-positiven Patienten, die mit verschiedenen HCV-Varianten infiziert waren, durch (Abbildung 2). Diese Neutralisationsdaten wurden mit einem bioinformatischen Verfahren ausgewertet (metrische multidimensionale Skalierung).

Diese Analyse ergab, dass die untersuchten Virusstämme in sechs verschiedene Gruppen eingeteilt werden können, die wir als virale Neutralisierungsbiotypen (NBT) bezeichnet haben  Diese NBT lassen sich nicht anhand genetischer Sequenzvergleiche vorhersagen, sondern repräsentieren unterschiedliche funktionelle Eigenschaften der Virus-Hüllproteine bezüglich der humanen Antikörper (Bankwitz et al. Gut 2021).
Darüber hinaus haben wir dieses Verfahren eingesetzt, um Patienten aufzufinden, die besonders gute Antikörper gegen das Virus bilden („elite neutralizers“) und um die Eigenschaften ihrer Antikörper zu beschreiben (Weber et al. Immunity 2021).

Potenzial für die Entwicklung eines HCV-Impfstoffs

Diese Ergebnisse bringen das Feld der HCV-Impfstoffforschung in zweierlei Hinsicht voran: Einerseits verfügen wir jetzt über ein robustes Testsystem und einen Goldstandard für die Detektion der Antikörperreaktionen. 
Andererseits hat diese Studie sechs Neutralisierungsgruppen identifiziert (NBTs), die höchstwahrscheinlich verschiedene Funktionszustände der HCV E1/E2-Proteine darstellen.

Um breit wirksame Impfstoffe zu entwickeln könnte es von Vorteil sein, diese unterschiedlichen Hüllproteintypen der sechs NBTs zu berücksichtigen anstatt einfach genetisch unterschiedliche Viren als Vakzine-Cocktail zu verwenden.